93 / 2021-10-11 08:41:47

海洋来源β-葡聚糖与肿瘤靶向肽共聚物的高效构建与活性研究

β-葡聚糖，糖肽共聚物，抗肿瘤

海洋来源β-葡聚糖与肿瘤靶向肽共聚物的高效构建与活性研究

李佳¹，蔡超¹，于广利<sup>1,*

1</sup> 中国海洋大学 医药学院. 青岛 266003

* Tel: 0532-82031609; Email: glyu@ouc.edu.cn  



肿瘤是危害身体健康最重要的疾病之一。肿瘤组织中除了肿瘤细胞本身，还存在着大量免疫和炎症细胞。虽然巨噬细胞本身具有杀伤肿瘤细胞的潜能，但是肿瘤组织浸润区的巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages, TAM），却一定程度上扮演了帮凶的角色。肿瘤细胞通过高表达CD47和巨噬细胞表面SIRPα结合，直接导致TAM不但同肿瘤细胞和谐共处，还会通过促进肿瘤内血管增殖，抑制效应T细胞发挥作用，促进肿瘤细胞增殖。

海洋藻类富含丰富且结构特殊的糖类资源，具有活性广泛、成药性强等特点。其中海洋褐藻中含有结构特殊、含量丰富的 β-葡聚糖类化合物，是开发糖类药物的优选海洋生物资源之一。β-葡聚糖能够有效训练先天免疫系统，激活先天免疫细胞并发挥免疫抗肿瘤作用。目前已有大量临床研究聚焦于先天性免疫系统调节剂β-葡聚糖与免疫检查点抑制剂的联合应用。此外，将巨噬细胞从肿瘤相关促癌表型TAM/M2转化为抗肿瘤表型M1等也是非常有前途的肿瘤免疫治疗策略。

本研究团队前期从南极褐藻中分离获得一种具有免疫增强作用的β-葡聚糖BG136^[1]，其可以通过TLR4受体激活巨噬细胞系RAW264.7发挥免疫调节作用^[2]。BG136在小鼠DLD-1异种移植和AOM-DSS诱导的原发性结肠癌肿瘤模型中，能有效减轻肿瘤负荷，而在小鼠B16F10同系肿瘤模型中可以增强PD-1抗体的治疗作用^[3]。基于以上研究基础，我们以抗肿瘤候选药物分子BG136为模板，开发了一种高效构建糖肽缀合物（Carbohydrate-Peptide Conjugates, CPC）的简洁方法，将BG136与靶向M2型巨噬细胞的M2肽进行化学偶联获得BG-MP共聚物，通过核磁共振及高分辨质谱确证结构。活性评价发现，BG-MP对成熟巨噬细胞系RAW264.7和原代骨髓来源巨噬细胞（Bone Marrow-Derived Macrophages，BMDM）无任何毒性，且呈剂量依赖性的促进细胞增殖。研究发现BG-MP能显著增加BMDM分泌TNF-α和IL-6等M1促炎因子，减少IL-10和Arg-1等M2抗炎因子的释放，表明BG-MP既能诱导BMDM由M0型极化成M1型，又能显著促使M2型复极化成M1型。综上所述，BG-MP具有将巨噬细胞从肿瘤相关促癌表型TAM/M2转化为抗肿瘤表型M1的潜力，同时显示出良好的肿瘤靶向性及重塑肿瘤微环境的功能。

 

参考文献:

[1] 于广利, 郝杰杰, 丛大鹏, 管华诗, 赵峡, 吕友晶, 胡婷. 一种β-1,3/1,6-葡聚糖及其制备方法和在制备免疫增强和抗肿瘤的药物和功能性食品中的应用[P]. CN105001352A, 2015-10-28.

[2] Yi Yang, Xiaoliang Zhao, Jia Li, Hao Jiang, Xindi Shan, Ya Wang, Wenbang Ma, Jiejie Hao, and Guangli Yu. A β-glucan from Durvillaea Antarctica has immunomodulatory effects on RAW264.7 macrophages via Toll-Like Receptor 4. Carbohydrate Polymers, 2018, 191: 255-265

[3] Fan Su, Qiaoling Song, Chuanliang Zhang, Xiaohan Xu, Mengyuan Li, Huashi Guan, Guangli Yu, Jinbo Yang, and Chenyang Zhao. A β-1,3/1,6-Glucan from Durvillaea Antarctica inhibits tumor progression in vivo as an immune stimulator. Carbohydrate Polymers, 2019, 222: 114993.

作者简介：李佳，博士在读，研究方向为海洋科学与糖药物，主要从事系列β-葡聚糖及其衍生物制备及免疫抗肿瘤活性研究。